Российское общество специалистов
по опухолям головы и шеи

Вход в личный кабинет

Факторы риска

Злокачественные опухоли полости носа и околоносовых пазух встречаются нечасто. В популяции в целом абсолютный риск их развития низкий, однако, при воздействии определенных химических агентов и различных профессиональных вредных факторов он существенно возрастает, в особенности это касается эпителиальных опухолей.

Обработка древесины и воздействие древесной пыли
В конце 60-ых годов в Великобритании у рабочих мебельных фабрик была зафиксирована повышенная распространенность аденокарциномы полости носа и околоносовых пазух [9,10]. Благодаря этому обнаружению в некоторых других странах также были проведены исследования по изучению влияния профессиональных факторов на здоровье лиц, работающих в сфере обработки древесины, при этом у людей данной профессии был отмечен повышенный риск развития аденокарциномы полости носа [11-13]. Повторный анализ смертности от рака, в который были включены данные о пяти когортах лиц, работающих в сфере обработки древесины (производители мебели, мастера по работе с фанерой и мастера резьбы по дереву) (28704 участника), показал, что у данных рабочих отмечалось значительное повышение риска развития рака полости носа (стандартизированный показатель смертности (SMR) 3,1; 95% CI 1,6-5,6) [14]. В североамериканских когортных исследованиях, опубликованных в 1997 году, напротив, частота развития рака полости носа у людей, работающих в сфере обработки древесины, была повышена незначительно [15], что свидетельствовало о влиянии географических факторов на риск развития опухолей. Аналогичные различия были установлены при проведении исследований по типу случай-контроль в Европе и Северной Америке [15, 16]. Они могут объясняться различиями в концентрациях или в типах древесной пыли, различиями в методиках обработки дерева, а также тем, что в Европе работники деревообрабатывающих фабрик в процессе производства, возможно, подвергались воздействию других канцерогенных факторов [16].

При объединенном анализе результатов двенадцати исследований типа случай-контроль лица, работающие с древесиной и потенциально подверженные воздействию древесной пыли, были разделены на семь групп: работники лесного хозяйства, лесозаготовители, работники целлюлозно-бумажной промышленности, рабочие лесопильного завода, изготовители мебели, другие специалисты по работе с лесоматериалами и плотники [17]. Кроме того, классификация проводилась с учетом степени воздействия древесной пыли, определенной с помощью специализированной шкалы профессиональной вредности. Суммарное отношение шансов (OR) развития любого гистологического типа опухоли у мужчин, работающих в сфере обработки древесины, составило 2,0 (95% CI 1,6-2,5). Наибольший риск был выявлен у изготовителей мебели (OR 4,5; 95% CI 3,2-6,5), рабочих лесопильного завода (OR 2,5; 95% CI 1,8-3,4), специалистов по работе с лесоматериалами (OR 2,8; 95% CI 1,7-4,6) и плотников (OR 2,9; 95% CI 2,1-3,9) [17]. Что касается гистологических подтипов опухолей, то риск развития аденокарциномы у работников сферы обработки древесины оказался высоким (OR 13,5; 95% CI 9,0-20,0), при этом наибольший риск был отмечен у изготовителей мебели (OR 41,1, 95% CI 24,5-68,7). У мужчин взаимосвязь между риском развития плоскоклеточного рака и занятностью в сфере деревообработки выявлена не была. У женщин отношение шансов развития любого типа злокачественных опухолей полости носа и, в частности, аденокарциномы оказалось повышенным, однако оно было ниже, чем у мужчин. Риск развития плоскоклеточного рака был одинаков и у мужчин, и у женщин. У мужчин, работа которых ассоциировалась с высоким уровнем древесной пыли, отношение шансов развития любого типа опухоли составило 5,8 (95% CI 4,2-8,0), а отношения шансов развития аденокарциномы – 45,5 (95% CI 28,3-72,9). В группе женщин практически не было представительниц, работа которых могла бы ассоциироваться с высоким уровнем древесной пыли, при этом отношение шансов развития опухолей при любом уровне пыли составляло 1,5 (95% CI 0,7-3,2). У женщин отношение шансов возникновения аденокарциномы равнялось 2,5 (95% CI 0,5-12,3), а отношение шансов появления плосколеточного рака – 2,1 (95% CI 0,8-5,5). Более того, риск в европейских исследованиях оказался выше, чем в исследованиях, проводимых в Америке или в Шанхае. Так в европейских исследованиях аденокарцинома у работников деревообрабатывающего производства была отмечена в 77% случаев, а в других исследованиях – в 20% случаях. Авторы отмечают, что информация, касающаяся плоскоклеточного рака, является спорной. Результаты отдельных исследований были слишком неоднородными. Это может объясняться различиями в рисках развития опухолей при воздействии пыли, образующейся при обработке твердых древесных пород, и пыли, образующейся при обработке мягких пород древесины, или другими различиями, связанными с воздействием факторов риска [17].

На сегодняшний день взаимосвязь между аденокарциномой полости носа и околоносовых пазух и воздействием пыли, образующейся при обработке твердых древесных пород, четко установлена. В различных странах при изучении случаев развития аденокарциномы полости носа и околоносовых пазух было установлено, что значительное число пациентов с данной опухолью подвергалось воздействию пыли, образующейся при обработке твердых древесных пород. Взаимосвязь между воздействием древесной пыли и риском развития аденокарциномы была подтверждена в ходе нескольких исследований типа случай-контроль [16]. Что касается риска развития аденокарциномы при воздействии пыли, образующейся при обработке мягких древесных пород, то на данный момент сделать окончательные выводы не представляется возможным из-за отсутствия достаточного количества исследований, посвященной данной проблеме. В проведенных исследованиях было установлено, что риск развития злокачественных опухолей полости носа и околоносовых пазух при воздействии пыли, образующейся при обработке мягких древесных пород, выше, чем в популяции в целом, но ниже, чем риск возникновения опухоли при воздействии пыли, образующейся при обработке твердых пород дерева или пород средней твердости [16]. Группа экспертов Международного агентства по изучению рака (МАИР) посчитала, что в ходе исследований, посвященных изучению воздействия на организм человека древесной пыли, было получено достаточно доказательств того, что древесная пыль способна вызывать канцерогенез (Группа 1). Исследования на животных были расценены как нерелевантные [16]. Группа экспертов МАИР сделала вывод, что повышение риска развития злокачественных опухолей в большей степени является следствием воздействия на организм древесной пыли, чем следствием воздействия других производственных факторов. Данное заключение было сделано ввиду того, что повышение риска при воздействии древесной пыли отмечалось в разных странах и в разных профессиональных группах рабочих, при этом непосредственное воздействие химических агентов не вызывало настолько же значимое повышение относительного риска, как при воздействии древесной пыли [16].

В ходе исследования типа случай-контроль, проходившего в Германии и посвященного изучению аденокарциномы полости носа и околоносовых пазух у лиц, работающих в сфере деревообработки, было установлено, что аденокрацинома чаще развивалась у испытуемых, которые хотя бы когда-то работали столярами или плотниками (OR 2,96; 95% CI 1,46-6,01) [18]. Вдыхание древесной пыли, присутствующей в окружающем воздухе в концентрации ? 5 мг/м3, ассоциировано с высоким риском развития аденокарценомы (OR 48,47; 95% CI 13,30-176,63), а присутствие древесной пыли в концентрации менее 3,5 мг/м3 – с низким риском. Также установлено, что наличие древесной пыли в воздухе в концентрации 3,5-5 мг/м3 ассоциировано с повышенным риском развития аденокарциномы полости носа и околоносовых пазух (OR 10,54; 95% CI 3,34-33,27) [18]. В недавнем итальянском исследовании воздействие древесной пыли было ассоциировано с чрезвычайно высоким риском развития аденокарциномы (OR 58,6; 95% CI 23,74-144,8); у испытуемых, которые подверглись воздействию древесной пыли в высоких концентрациях, отношение шансов развития аденокарциномы равнялось 179,9 (95% CI 55,37-584,4) [19].

Обувная и кожевенная промышленность и воздействие кожевенной пыли
В 1981 и затем в 1987 году Международное агентство по изучению рака (МАИР) сделало заключение о том, что у лиц, занимающихся производством и ремонтом обуви, отмечается повышенный риск развития злокачественных опухолей. Лучше всего была доказана связь между влиянием кожевенной пыли и повышенным риском развития лейкоза и рака носовой полости [20, 21]. Повышенный риск возникновения аденокарциномы полости носа отмечался у лиц, занимающихся производством и ремонтом ботинок и туфель. В ходе исследований, проведенных в Англии и Италии, было установлено, что у людей данной профессии риск развития аденокарциномы полости носа в 10 раз выше, чем в популяции в целом [21]. У испытуемых, работа которых связана с этапами производства обуви, характеризующимися наибольшим образованием кожевенной пыли, риск развития злокачественных опухолей полости носа был еще выше. Также предполагалось, что имеется взаимосвязь между работой на дубильном производстве и повышенным риском развития злокачественных опухолей полости носа [22-26], однако в некоторых исследованиях повышение риска не было статистически значимым. Кроме того, выборка испытуемых не была достаточно большой. Наиболее частым гистологическим типом опухоли была аденокарцинома, при этом помимо кожевенной пыли испытуемые подвергались воздействию солей хрома и природных таннинов [26]. В ходе объединенного анализа результатов европейских исследований типа случай-контроль было установлено, что риск развития злокачественных опухолей полости носа и околоносовых пазух при воздействии кожевенной пыли был повышенным: отношение шансов у мужчин составило 1,7 (95% CI 1,10-3,35), а у женщин – 2,71 (95% CI 0,78-9,43) [27]. Под влиянием кожевенной пыли в основном возрастал риск развития аденокарциномы (OR 2,99; 95% CI 1,33-6,73), при этом возрастание риска развития плоскоклеточного рака не было статистически значимым (OR 1,45; 95% CI 0,70-2,99) [27]. В ходе недавнего обзора исследований, посвященных злокачественным опухолям полости носа и околоносовых пазух, было установлено, что в четырех из пяти исследований типа случай-контроль риск развития этих опухолей при воздействии кожевенной пыли был повышенным. Повышенный риск у испытуемых, занимающихся производством туфель, также отмечался во всех 5 исследованиях, посвященных изучению смертности [28]. Повышенный риск в основном был выявлен у тех работников, которые занимались полировкой, отделкой и ремонтом обуви. Данные виды работы ассоциирован с очень высокой концентрацией кожевенной пыли в воздухе. В исследованиях была установлена сильная зависимость эффекта от дозы (для всех гистологических типов опухолей) [22]. В нескольких исследованиях была выполнена гистологическая классификация опухолей у испытуемых, при этом учитывался вид работы с обувью: в исследовании, проведенном группой ученых под руководством Battista, аденокарцинома отмечалась в 80% случаев [26], в исследовании, проведенном Acheson и соавт., она отмечалась в 88% случаев [29], а в исследований, выполненном командой ученых под руководством Cecchi, - в 75% случаев [30]. В ходе недавнего исследования, проведенного в Италии, отношение шансов развития любого гистологического подтипа опухолей равнялось 14,4 (95% CI 3,03-68,87), а отношение шансов развития подтипов аденокарциномы, ассоциированных с воздействием кожевенной пыли, составило 26,6 (95% CI 5,09-139,0) [19]. В Тоскане (Италия) за период с 1990 года по 2002 год были проанализированы случаи заболевания раком полости носа и околоносовых пазух среди сапожников (11 случаев) и рабочих кожевенной фабрики (8 случаев), при этом было установлено, что таннины, применяемые в кожевенной и деревообрабатывающей промышленности, могут являться этиологическими факторами рака [31]. В ходе изучения ракового регистра, в который были включены данные о раке полости носа и околоносовых пазух, было установлено, что в Брешии (Италия) 7% пациентов с опухолями, ассоциированными с воздействием производственных канцерогенов (группа 1 по МАИР), были подвержены влиянию кожевенной пыли, при этом у 85% этих больных развилась аденокарцинома [32].

Другие воздействия на рабочем месте
В монографиях МАИР в томе 88 формальдегид был признан веществом, способным провоцировать канцерогенез у людей (группа 1). В монографиях отмечалось, что в шести исследованиях типа случай контроль воздействие формальдегида было ассоциировано с высоким риском развития аденокарциномы как у женщин, так и у мужчин. Взаимосвязь между воздействием данного вещества и развитием плоскоклеточного рака установлена не была ввиду недостаточного количества доказательств [33]. Повышение уровня смертности от рака полости носа и околоносовых пазух у рабочих, подвергавшихся воздействию формальдегида, отмечено не было. В исследовании, проведенном в Дании среди промышленных рабочих, был отмечен пониженный уровень риска развития летального исхода от плоскоклеточного рака [33]. Из-за несоответствия результатов исследований типа случай-контроль результатам когортных исследований группа экспертов пришла к заключению, что на сегодняшний день существуют лишь лимитированные эпидемиологические доказательства того, что формальдегид при воздействии на организм человека вызывает рак полости носа и околоносовых пазух [33]. В ходе эпидемиологических исследований также были зафиксированы случаи развития рака полости носа и околоносовых пазух у специалистов, работающих на производстве первичных хроматов в Японии, Великобритании и США. Случаи рака также были выявлены в Норвегии у рабочих фабрик по производству красителей, содержащих хроматы, и в Великобритании у производителей хромированных дисков. Эти результаты свидетельствовали о том, что при воздействии хроматов отмечается повышенный риск развития синоназального рака, который является достаточно редким заболеванием; МАИР признала соединения хрома IV канцерогенными для человека (группа I) [34]. Рак полости носа также был ассоциирован с воздействием никеля [34], при этом соединения никеля были признаны канцерогенными для человека. Ученые установили, что нанесение радиевая краска, наносимая на циферблат, обладает радиоактивными свойствами и также ассоциирована с повышенным риском развития рака полости носа и околоносовых пазух [35, 36]. В ходе исследований, несмотря на некоторые несоответствия, повышенный риск развития синоназального рака был выявлен у людей различных профессий, включая фермеров и работников текстильных фабрик [37-40]. Объединенный анализ показал, что при воздействии текстильной пыли риск развития аденокарциномы повышался незначительно (риск оценивался только в группе лиц женского пола). Отношение шансов развития аденокарциномы при воздействии текстильной пыли в высоких кумулятивных концентрациях составило 2,5 (95% CI 0,7-9,0) [40]. Специалисты, работающие с химическими реагентами, и сварщики также были отнесены к группе риска развития синоназального рака [41]. В ходе недавнего итальянского исследования было установлено, что у людей, подверженных воздействию сварочных аэрозолей, отношение шансов развития разных подтипов плоскоклеточного рака равнялось 4,1 (95% CI 1,66-10,13) [19].

Курение
Несмотря на то, что профессиональные вредные факторы являются основными этиологическими факторами злокачественных опухолей полости носа и околоносовых пазух, по результатам некоторых исследований курение также ассоциировано с повышенным риском развития этих опухолей. В ходе объединенного анализа результатов европейских исследований было установлено, что отношение шансов развития плоскоклеточного рака у курящих равняется 1,72 (95% CI 1,16-2,56) [27]. В 2004 году группа экспертов МАИР, проводившая анализ данных, касающихся онкогенности табачного дыма, изучаемой в девяти исследованиях типа случай-контроль, пришла к выводу, что имеется достаточно оснований полагать, что курение способно вызывать рак полости носа и околоносовых пазух [42].

Все исследования, посвященные изучению суммарного риска развития всех типов злокачественных опухолей, свидетельствовали в пользу повышения риска при курении, однако результаты только одного исследования оказались статистически значимыми. В ходе семи из девяти исследований изучалась зависимость риска от дозы. Под дозой подразумевались такие параметры, как интенсивность курения (число сигарет в день) и продолжительность курения (индекс пачколет). Зависимость эффекта от дозы была достоверно установлена в пяти из исследований. Еще в двух исследованиях она была вероятной [27].

В одном из исследований изучался остаточный риск развития рака после прекращения курения. Ученые выявили, что прекращение курения сопровождалось выраженным снижением риска развития опухоли, при этом чем больше лет проходило с момента отказа от курения, тем ниже был риск.

В пяти исследованиях, в ходе которых оценка риска развития плоскоклеточного рака и аденокарциномы проводилась отдельно, было установлено, что относительный риск развития плоскоклеточного рака при курении был явно повышен. Группа экспертов МАИР отметила, что доказательства взаимосвязи между курением и развитием злокачественных опухолей полости носа и околоносовых пазух базируются на результатах исследований типа случай-контроль, при этом в каждом из исследований могут быть различные систематические ошибки. Тем не менее, все же существуют некоторые доводы, свидетельствующие в пользу наличия причинно-следственной связи между курением и появлением синоназальных злокачественных опухолей: (1) в большинстве исследований была выявлена зависимость эффекта от дозы; (2) степень снижения относительного риска зависит от времени, прошедшего с момента отказа от курения; (3) при курении отмечался более высокий риск развития плоскоклеточного рака, чем аденокарциномы; (4) испытуемые не подвергались воздействию каких-либо других потенциальных факторов риска.

Тем не менее, недавно в ходе итальянского исследования типа случай-контроль [19] ученые установили, что при учете профессиональных вредных факторов курение не являлось значимым фактором риска развития синоназальных злокачественных опухолей. Однако также ученые отметили, что во многих случаях информация об интенсивности и продолжительности курения была неполной.
Необходимо отметить, что также было проведено несколько исследований по изучению влияния пассивного курения на риск развития синоназальных злокачественных опухолей, однако их недостаточно для того, чтобы сделать окончательные выводы. Кроме того, полученные результаты противоречивы [27].

Атрибутивный риск
В ходе объединенного анализа результатов европейских исследований типа случай-контроль были определены атрибутивные риски развития синоназальных злокачественных опухолей при воздействии профессиональных вредных факторов, других разнообразных факторов и курения [27]. Атрибутивный риск развития синоназальных злокачественных опухолей при воздействии профессиональных вредных факторов составил 33% (95% CI 12-89%), при этом у мужчин и женщин он существенно различался. У мужчин атрибутивный риск при воздействии профессиональных вредных факторов равнялся 39% (95% CI 18-92%), а у женщин – 11% (95% CI 0,1-100%). При изучении частоты развития разных подтипов опухолей было установлено, что атрибутивный риск развития аденокарциномы при воздействии профессиональных вредных факторов составил 77% (95% CI 60-100%), а риск развития плоскоклеточного рака – 22% (95% CI 3-100%). Риск развития плоскоклеточного рака был ниже в основном по причине воздействия вредных факторов, не ассоциированных с деревообрабатывающей или кожевенной промышленностью. Атрибутивный риск развития синоназальных карцином при воздействии табачного дыма равнялся 15%. Риск развития плоскоклеточного рака на фоне курения был выше и равнялся 23%.

Таблица 3
Возможные этиологические факторы, диагностические маркеры недифференцированных и низкодифференцированных синоназальных карцином и генетические мутации, приводящие к появлению этих опухолей.
Тип опухоли
Этиология
Генетические изменения
Диагностические маркеры
плоскоклеточный рак
курение; воздействие профессиональных вредных факторов; ВПЧ (присутствует в 10-20% случаев)
аналогичны изменениям при опухолях в других областях головы и шеи; мутация гена TP53 (присутствует в 30-75% случаев)
цитокератин при иммуногистохимическом анализе
неороговевающая карцинома
ВПЧ (присутствует в 50% случаев)
цитогенетический анализ проводился только в нескольких случаях; специфических изменений выявлено не было
цитокератин при иммуногистохимическом анализе
недифференцированная карцинома назофарингеального типа
вирус Эпштейн-Барр
неизвестны
вирус Эпштейн-Бар, цитокератин при иммуногистохимическом анализе
синоназальная недифференцированная карцинома
ранее проведенная лучевая терапия по поводу назофарингеальной карциномы; ВПЧ (присутствует в 10% случаев)
цитогенетический анализ проводился только в нескольких случаях; специфических изменений выявлено не было
цитокератин при иммуногистохимическом анализе; низкая экспрессия белка p63 или отсутствие экспрессии (определяется с помощью иммуногистохимического анализа); отсутствие вируса Эпштейн-Барр
мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома
ранее проведенная лучевая терапия по поводу назофарингеальной карциномы
неизвестны
цитокератин при иммуногистохимическом анализе; нейроэндокринные маркеры; CD57
NUT-карцинома
неизвестна
транслокация (15;19)
транслокация (15;19); иммуногистохимическая диагностика мутации гена NUT