Российское общество специалистов
по опухолям головы и шеи

Вход в личный кабинет

Особенности диагностических и лечебных методик

Врач Igor Matushansky: Саркомы мягких тканей. Что вы должны знать. Коллектив редакции OncologySTAT. 18 августа 2011. Интервью проведено L Scott Zoeller

20.10.2016

OncologySTAT: Расскажите о диагностике и классификации сарком мягких тканей. В чем отличие сарком у взрослых и детей?
Matushansky: На сегодняшний день используется патоморфологическая классификация сарком мягких тканей, разработанная в 20 веке. Обычно пациент обращается к врачу в связи с появлением мягкотканной опухоли, которая ощущается больным в виде шишки или узла. Также больной может обращаться в клинику в связи с появлением признаков или симптомов, по поводу наличия которых врач назначает КТ или МРТ, в результате чего удается визуализировать опухоль, имеющие рентгенологические признаки мягкотканного образования. Затем обычно проводится пункционная или инцизионная биопсия, и гистологический материал отправляется на исследование к патоморфологу, который делает морфологическое заключение. Иначе говоря, патоморфолог определяет, с какими неизмененными тканями опухоль имеет максимальное сходство. Саркомы мягких тканей могут иметь различное гистологическое соединительнотканное происхождение. Например, рабдомиосаркомы и опухоли скелетных мышц имеют сходства с нормальными скелетными мышцами. Лейомиосаркома, являющаяся злокачественной опухолью из гладких мышц, по строению напоминает гладкие мышцы, а липосаркомы имеют сходство с жировой тканью, и так далее.
После установления типа ткани патоморфолог выполняет иммуногистохимический анализ, целью которого является определение содержания определенных маркеров (обычно белки), которые экспрессируются исключительно специфическими тканями. Например, патоморфолог ищет белки, которые специфичны для нормальных скелетных мышц. Если ему удается найти данные белки в тканях саркомы из скелетных мышц, то ему удается подтвердить морфологическое заключение. Естественно, чем опухолевая ткань менее дифференцирована, тем меньше шанс найти в ней сходства с нормальной зрелой тканью. Иногда патоморфологу удается установить только то, что опухоль развилась из какой-либо соединительной ткани, однако свойства опухоли не позволяют точно говорить, из какого именно типа соединительной ткани. Таким образом, диагноз саркомы мягких тканей зачастую формулируется как «саркома неустановленного происхождения», «низкодифференцированная плеоморфная саркома» или «злокачественная фиброзная гистиоцитома». Термин «злокачественная фиброзная гистиоцитома» является устаревшим, но все еще изредка используется. В современной литературе, посвященной диагностике и определению стадии данных опухолей, он практически не встречается. Перечисленные типы сарком являются недифференцированными, определить их происхождение не удается, так как они не имеют специфических особенностей, характерных для зрелых тканей.
Вот я описал вам общую схему диагностики и классификации сарком мягких тканей. Помимо вышеперечисленного мы также учитываем гистологическую стадию опухоли, которая показывает, насколько агрессивна опухоль. Гистологическая стадия учитывает митотическую активность опухоли, скорость ее пролиферации, вид ядра клеток (нормальный или атипичный). Если саркома является низкодифференцированной, то, как и при любых других опухолях, прогноз неблагоприятный. Если опухоль имеет признаки, характерные для высокой гистологической стадии (например, опухолевые клетки имеют патологические ядра), это также нехорошо. Обычно степень дифференцировки и гистологическая стадия опухоли находятся в обратной корреляционной зависимости. Чем хуже дифференцировка опухоли, тем выше гистологическая стадия.
Что касается различий между карциномами у детей и взрослых, то их немного. В основном отличаются подтипы сарком. У детей чаще развиваются остеосаркомы и опухоли из скелетных мышц, такие как рабдомиосаркомы. У взрослых чаще отмечаются саркомы гладкомышечного происхождения, такие как лейомиосаркомы, и липосаркомы. Почему у детей определенные опухоли встречаются чаще, чем у взрослых, не установлено. Имеется гипотеза, что это связно с тем, что дети постоянно растут, при этом их скелетные мышцы и кости быстро развиваются. Таким образом, вероятность развития опухолей из активно развивающейся соединительной ткани гораздо выше. У взрослых жировая ткань развивается в большей степени, чем мышечная, вероятно, поэтому у них чаще, чем у детей, возникают липосаркомы. Однако на сегодняшний день это только гипотетические теории, не подтвержденные фактами.
Саркомы у детей также в среднем более восприимчивы к химиотерапии, чем у взрослых. Почему так происходит, опять же не известно. Возможно, это объясняется тем, что типы сарком, чаще развивающиеся у детей, по своей природе более чувствительны к химиотерапии. Однако данная теория серьезно не изучалась. Если сравнить эффективность лечения определенного типа саркомы, такого как рабдомиосаркома, у детей и эффективность лечения у взрослых, как думаете, где она будет выше? Дети с данным типом опухоли отвечают на лечение лучше, чем взрослые с аналогичным типом опухоли. Это может быть связано с тем, что дети, у которых костный мозг восстанавливается быстрее, способны лучше переносить более высокие суммарные дозы химиотерапии, чем взрослые. Таким образом, сложно сравнивать эффективность лечения даже идентичных типов опухолей, так как объемы химиотерапии, которые способны переносить дети и взрослые, различаются, ввиду большей толерантности детей к ней.
OncologySTAT: Известны ли молекулярные или генетические особенности сарком мягких тканей?
Matushansky: Их много. Однако ответить на вопрос сложно, так как существует 70 различных типов сарком. Примерно 50% из них ассоциированы со специфическими транслокациями. При данных саркомах участки специфических генов из различных хромосом подвергаются фузии друг с другом, в результате чего образуются новые гены, кодирующие новые функциональные белки с гибридными свойствами. Свойства данных сарком и их молекулярные особенности зависят от типа произошедшей транслокации. Таким образом, ввиду того, что специфические транслокации, сопровождающиеся фузией генов, определяют особенности сарком, то цитогенетический анализ широко применяется для диагностики сарком. К часто встречающимся саркомам, ассоциированным со специфическими генетическими нарушениями, относятся саркома Юинга, содержащая химерный ген EWS/FLI-1, миксоидная круглоклеточная липосаркома, имеющая химерный ген TLS-CHOP, альвеолярные рабдомиосаркомы, содержащие фузионный ген PAX-FKHR, а также различные другие типы сарком. Во всех из них отмечаются специфические транслокации генов, которые определяют при диагностике с целью выявления типа саркомы. Оставшиеся 50% сарком не ассоциированы с вышеуказанными транслокациями. Их называют саркомами, имеющими сложный кариотип. Они напоминают классическую карциному, такую как легочная аденокарцинома или аденокарцинома поджелудочной железы, и характеризуются тяжелыми повреждениями хромосом и множественными генными амплификациями и делециями.
OncologySTAT: Существуют ли методы прогнозирования риска у пациентов с саркомой?
Matushansky: К сожалению, мы не можем прогнозировать, у кого разовьется саркома мягких тканей, а у кого нет. Имеется лишь несколько генетических синдромов, при которых отмечается предрасположенность к возникновению саркомы denovo. Например, высокий риск развития остеосаркомы имеется у людей с синдромом Ли-Фраумени (наследственная мутация, заключающаяся в делеции гена p53), однако он встречается очень редко. Саркомы в основном относятся к спорадическим заболеваниям и не являются наследственными. Я обычно говорю своим пациентам, что у их ребенка нет повышенного риска появления саркомы только потому, что данная опухоль была у них, брата или сестры этого ребенка. Что касается пациентов с уже существующей опухолью, то при учете, что им была выполнена обширная операция и удалось полностью удалить опухоль, прогноз будет зависеть от нескольких факторов. Во-первых, прогноз будет определяться размерами опухоли; чем крупнее опухоль, тем выше риск рецидива. Во-вторых, прогноз будет зависеть от стадии опухолевого процесса; чем больше стадия, тем выше риск рецидива. И, в-третьих, значение будет иметь, является опухоль поверхностной или глубокой. Саркомы могут появляться в любых местах, где имеются соединительнотканные элементы, в частности это касается кожных и подкожных сарком. При кожных и подкожных саркомах прогноз более благоприятный, чем, к примеру, при ретроперитонеальных или абдоминальных саркомах. Эмпирическое правило при прогнозировании исхода заболевания у пациентов с саркомами гласит, что при низкодифференцированных опухолях с размером не менее 8 см риск развития рецидива в течение 3 лет после лечения приблизительно равен 50%.
OncologySTAT: Что вы можете сказать о мультидисциплинарном лечении пациентов с впервые диагностированными и рецидивирующими саркомами? Какие задачи имеются при ведении данных больных?
Matushansky: Я обычно говорю всем моим пациентам, у которых впервые была диагностирована саркома, что самое главное, что они должны сделать, если у них не отмечается метастатический процесс, это проконсультироваться у хирурга, который имеет опыт резецирования сарком. Это связано с тем, что рост сарком немного отличается от роста карцином. Большинство хирургов имеют опыт удаления карцином, так как они встречаются намного чаще, чем саркомы. Саркомы отличаются тем, что их рост подобен росту сорняков. Помимо видимой округлой зоны поражения имеются периферические участки, где также могут находиться опухолевые клетки. При этом не важно, насколько далеко вы отступили от границ опухоли, опухолевые клетки все равно могут оказаться незатронутыми. Карциномы характеризуются более ограниченным ростом. Резекция сарком требует особого опыта. Это может казаться очевидным, но на самом деле данная точка зрения не всегда учитывается и часто недооценивается. В США имеется несколько хороших хирургов, которые занимаются лечением пациентов с саркомами. Я считаю, что они первые, с кем стоит проконсультироваться насчет того целесообразно оперативное лечение или нет. Если лечение целесообразно, то необходимо решить «стоит ли проводить операцию немедленно» или «вначале стоит назначить курс химиотерапии, чтобы слегка уменьшить размеры опухоли».
При этом появляется необходимость в консультации с другими специалистами в области онкологии: с химиотерапевтом, который оценит, удастся ли с помощью химиотерапии уменьшить размеры опухоли или нет, и с онкологом-радиологом, который определит объем тканей, в пределах которого можно будет проводить лучевую терапию без риска нанесения вреда здоровью пациента. Решить данные вопросы, касающиеся лучевой терапии, чрезвычайно важно, так как установлено, что при ее проведении (до или после оперативного лечения) риск локального рецидива снижается, приблизительно, на 50%. Таким образом, аспекты проведения лучевой терапии следует обсудить сразу же после того, как было принято решение о необходимости проведения операции. Многие хирурги предпочитают оперировать после того, как пациент прошел курс лучевой терапии, а многие до этого. Мнение оперирующего хирурга также должно быть учтено. Таким образом, важно, чтобы пациент проконсультировался со всеми тремя вышеуказанными специалистами. Предпочтительно, чтобы все они работали в одном центре и могли взаимодействовать и консультироваться друг с другом. Это позволит им разработать единый план длительного ведения пациента в течение ближайшей пары лет.
OncologySTAT: Не могли бы вы рассказать о неоадъювантной терапии и лечении метастатических опухолей?
Matushansky: На данный момент неоадъювантная химиотерапия в большей степени является экспериментальной и должна проводиться только в рамках клинических исследований. Исследование влияния неоадъювантной терапии на общий показатель выживаемости проводилось в нескольких клиниках. Доказательств ее влияния на общий показатель выживаемости выявлено не было. Единственный случай, когда назначается неоадъювантная терапия, - это ситуация, когда хирург считает, что сможет удалить опухоль, но она близко расположена к важным анатомическим образованиям. Иначе говоря, опухоль расположена рядом с кровеносным сосудом или нервом и в действительности не может быть удалена без высокого риска развития серьезных осложнений, требующих таких манипуляций, как ампутация ноги или аналогичных инвалидизирующих операций. Если, например, мы с помощью неоадъювантной терапии можем хотя бы немного уменьшить размер опухоли (на 10 или 15%), то результаты оперативного вмешательства будут более успешными. Эти результаты могут не повлиять на общий показатель выживаемости, но улучшат качество жизни больного. На сегодняшний день, как я уже говорил, неоадъювантная терапия имеет огромное значение в тех ситуациях, когда ее назначение может положительным образом повлиять на качество последующей операции, снизить риск осложнений операции, повысить качество жизни пациента и не привести к снижению показателя выживаемости. Сотрудничество хирурга с онкологом-радиологом имеет огромное значение, особенно при обсуждении вопросов, касающихся неоадъювантной терапии. Врачи должны решить, когда лучше назначить лучевую терапию, следует ли вообще применять ее и зачем. Необходимость применения лучевой терапии должна быть четко обоснована. Мы не назначаем лучевую терапию только потому, что считаем, что она увеличивает общий показатель выживаемости. В основном лучевая терапия используется с целью уменьшения опухоли до таких размеров, которые позволяют должным образом выполнить операцию и, благодаря этому, повысить качество жизни пациентов.
Неоадъювантная терапия является хорошей альтернативой адъювантной терапии. Это связано с тем, что за 30 лет наблюдений было отмечено, что эффективность адъювантной терапии при саркомах была невысокой. Сегодня, как мне кажется, большинство онкологов скажут, что, несмотря на высокую частоту рецидивов заболевания, адъювантная терапия при саркоме бесполезна в связи с чем, они не назначают ее. Информация об адъювантной терапии при саркомах очень противоречива. Это связано с тем, что 30 лет назад было проведено несколько исследований, в ходе которых была доказана некоторая эффективность данной терапии. В последующем адъювантную терапию практически перестали назначать пациентам с саркомами, однако старые данные сохранились и все еще фигурируют в научной литературе. Сегодня большинство онкологов, специализирующихся на лечении сарком, не назначают адъювантную терапию при данных опухолях. Многим моим пациентам ранее лечащие их специалисты по общей онкологии назначали адъювантную терапию. Я против данного вида терапии. Врачи, не специализирующиеся в области лечения сарком, должны знать, что не следует назначать адъювантную химиотерапию при саркомах по аналогии с лечением рака груди или толстой кишки. Адъювантная терапия при сакромах не является рациональным методом лечения. Имеется множество данных, свидетельствующих об ее неэффективности при этих опухолях.
При метастатических саркомах в большинстве случаев назначают химиотерапию на основе доксорубицина, при этом ответ на лечение отмечается в 25-35% случаев. Все терапевтические схемы должны базироваться на результатах клинических исследований. При проведении исследований эффективность препаратов, которые планируется использовать в составе терапии первой линии, должна всегда сравниваться с эффективностью доксорубицина. Препараты второй линии (их существует множество) имеют эффективность, примерно равную 20%.
OncologySTAT: Какую роль в лечении пациентов с саркомой играет специалист по общей онкологии, и обязательно ли направлять больных в крупные онкологические лечебные учреждения?
Matushansky: Я считаю, что любой онколог, если уверен в своих силах и знает как лечить заболевание, должен самостоятельно лечить это заболевание. Все мы (врачи) лучше всего лечим те заболевания, с которыми чаще всего сталкиваемся в своей практике. Ранее во время прохождения аспирантуры по онкогематологии я получил сертификат, позволяющий мне выполнять биопсию костного мозга, но это было 10 лет назад. Несмотря на то, что у меня имеется этот сертификат, я считаю, что сегодня я вряд ли готов выполнять эту манипуляцию. Врачи имеют сертификаты, которые, в отличие от опыта работы в определенной области без сертификата, являются законным подтверждением нашей квалификации. Являясь врачом, я имею лицензию, позволяющую мне заниматься «лечебным делом и общей хирургией» в штате Нью-Йорк. Но означает ли это, что я в действительности буду заниматься общей терапией и хирургией? Мне кажется, что у меня нет достаточного опыта, чтобы заниматься данной работой. Я считаю, что ситуация с онкологией и редко встречающимися опухолями является аналогичной. Каждый должен заниматься тем, чем умеет и что знает. Мне кажется, что пациентов с редкими заболеваниями следует направлять к врачам, специализирующимся в лечении этих редких заболеваний. При лечении пациентов с редкими заболеваниями врачебные ошибки встречаются гораздо чаще.
В чем заключается роль специалиста по общей онкологии? Я считаю, она заключается в диагностике заболевания и принятия решения относительно того, смогут ли они сами лечить это заболевание или необходимо направить больного в специализированный центр. Они должны самостоятельно лечить те виды злокачественных опухолей, для которых существуют стандартные руководства. Специалисты по общей онкологии должны заниматься лечением таких опухолей, для которых Американское Общество Медицинской Онкологии (ASCO), Американское Общество по Борьбе с Злокачественными Опухолями (ACS) и Американский Колледж Радиологии (ACR) разработали четкие рекомендации, содержащие информацию о терапевтических схемах первой и второй линии. Эти организации имеют огромный опыт работы в данном направлении медицины и занимаются публикацией руководств. Мне кажется, что всех пациентов с редкими заболеваниями, а не только с саркомами, следует направлять в учреждения, которые имеют достаточный опыт работы с данными пациентами. В частности я думаю, что, если этого не сделать, то будут появляться ошибки аналогичные тем, которые возникают в любом другом случае, когда человек сталкивается с новой для него, ранее не встречавшейся задачей. Также я считаю, что пациентов с редкими заболеваниями надо группировать, а их лечение следует стандартизировать (как в рамках клинического исследования, так и вне его). Это позволит сделать релевантные заключения о целой группе пациентов и будет способствовать накоплению знаний о заболевании. Редкие заболевания тяжело анализировать даже при проведении клинических исследований, что связано с разрозненностью пациентов и тяжестью формирования единой выборки. Таким образом, направляя таких пациентов в крупный научно-исследовательский центр, вы не только предотвращаете возможные ошибки, но и действуете во имя всеобщего блага. Если этого не делать, то из-за отсутствия данных неизученной останется целая область медицины. Я считаю, что всех пациентов с редкими заболеваниями без исключений необходимо направлять в крупные центры, имеющие опыт наблюдения за данными больными и опыт лечения этих больных, и для этого существует масса причин.
Каждый год к нам в учреждение поступают около 100 новых пациентов. Если учесть ежегодную заболеваемость саркомами в США, то это показатель окажется весьма существенным. По стране в целом за год регистрируется около 10000 новых случаев заболевания саркомами. В большинство лечебных учреждений за год не поступает ни одного пациента с саркомой. Эти данные демонстрируют, насколько редкими являются саркомы.
Иногда из разных частей страны со мной связываются врачи, к которым на лечение поступил новый пациент с саркомой, которого по каким-либо причинам невозможно направить на лечение в Нью-Йорк, Бостон или Техас. Онкологи спрашивают, что делать с данными пациентами. По всей стране существует множество таких больных, которые не могут приехать на лечение в крупный центр, специализирующийся на саркомах. При этом мы обязаны объяснить врачам, как поступать в данной ситуации. Я обычно говорю, если вы не можете доставить пациента к нам, то, по крайней мере, проконсультируйтесь с каким-либо опытным специалистом из нашего центра. Я всегда рад помочь коллегам в любое время.
OncologySTAT: Какие существуют препараты для таргетной терапии при карциномах мягких тканей и какие мишени представляют особый интерес?
Matushansky: Сегодня особый интерес представляет препарат йонделис (трабектедин). Это новый препарат, полученный естественным путем из морской губки. Его механизм действия еще досконально не изучен, и исследования в этом направлении продолжаются. Данному препарату уделяется очень много внимания, особенно тщательно изучается его роль в лечении липосарком. Препарат был разрешен для лечения сарком в странах Европы, однако еще не получил лицензию в США. На данный момент проводятся несколько исследований с целью изучения эффективности йонделиса как средства для лечения различных типов сарком. Однако все врачи, которые уже назначали данный препарат, отмечали его невероятную эффективность. На него, как на метод лечения сарком, возлагаются самые большие надежды.
OncologySTAT: Как правильно осуществлять мониторирование отдаленных эффектов у детей и подростков?
Matushansky: Я обычно говорю пациентам, что после оперативного вмешательства они должны один раз в три месяца в течение как минимум 3 лет посещать врача с целью выполнения КТ. Если рецидив возникнет, скорее всего, это произойдет в первые три года после операции. По статистике у пациентов с низкодифференцированными саркомами рецидив в 75 % случаев приходится на первые 3 года после операции. Девяносто процентов случаев рецидивов развивается в течение первых 5 лет после операции. В том случае, если у пациента в течение пяти лет рецидивов не отмечается, то вначале в первые три года после операции я назначаю ему КТ один раз в 3 месяца, а затем в 4 и 5 года – один раз в 4-5 месяцев. Если по прошествии пяти лет признаки рецидива выявлены не были, мы прекращаем мониторинг. В течение всей оставшейся жизни у пациента будет сохраняться 10% риск развития рецидива, однако, как я уже говорил ранее, мы никак не можем повлиять на это. В действительности, компьютерная томография не является эффективным методом долгосрочного наблюдения за состоянием пациента. Обычно рецидив развивается у пациентов позднее, когда мониторинг с помощью КТ уже не проводится. У больного появляется какой-либо симптом или признак, который заставляет его обратиться к врачу. Врач назначает обследование с помощью какого-либо метода визуализации, и только после этого удается выявить рецидив. В дополнение я хочу сказать, что за здоровьем пациентов, которые ранее получали химиотерапию по поводу саркомы, необходимо тщательно наблюдать ввиду возможности развития побочных эффектов. Например, доксорубицин оказывает побочное воздействие на функцию сердца. Его использование может быть ассоциировано со снижением фракции выброса, поэтому пациенты, ранее получавшие данный препарат, в любой момент могут обратиться к врачу с жалобами на нарушения сердечной деятельности, дыхания, одышку при нагрузке и так далее. Терапевты, лечащие этих больных вне онкологических учреждений, должны учитывать, что у данных пациентов могут возникнуть отдаленные побочные эффекты химиотерапии.
Литература:
1. I Matushansky and RN Taub. Adjuvant chemotherapy in 2011 for patients with soft-tissue sarcoma. Nat Rev Clin Oncol, 2011. 8(7): p. 434-8.
2. E Charytonowicz, et al. Alternate PAX3 and PAX7 C-terminal isoforms in myogenic differentiation and sarcomagenesis. Clin Transl Oncol, 2011. 13(3): p. 194-203.
3. J Mills, et al. Chromatin structure predicts epigenetic therapy responsiveness in sarcoma. Mol Cancer Ther, 2011. 10(2): p. 313-24.
4. I Matushansky,et al. MFH classification: differentiating undifferentiated pleomorphic sarcoma in the 21st Century. Expert Rev Anticancer Ther, 2009. 9(8): p. 1135-44.
5. E Charytonowicz, et al. Alveolar rhabdomyosarcoma: is the cell of origin a mesenchymal stem cell? Cancer Lett, 2009. 279(2): p. 126-36.
6. I Matushansky, et al. A developmental model of sarcomagenesis defines a differentiation-based classification for liposarcomas. Am J Pathol, 2008. 172(4): p. 1069-80.
7. I Matushansky, et al. Derivation of sarcomas from mesenchymal stem cells via inactivation of the Wnt pathway. J Clin Invest, 2007. 117(11): p. 3248-57.
8. E Hernando, et al. The AKT-mTOR pathway plays a critical role in the development of leiomyosarcomas. Nat Med, 2007. 13(6): p. 748-53.
9. I Matushansky and RG Maki. Mechanisms of sarcomagenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2005. 19(3): p. 427-49, v.