Лечебная деэскалация при ВПЧ-положительном раке головы и шеи

Лечебная деэскалация при ВПЧ-положительном раке головы и шеи

3 сентября 2020 г.

Авторы:

Влад Сандулаче, доктор медицинских наук; Бет Бидл, доктор медицинских наук; и Хит Скиннер, доктор медицины, доктор философии

Основные моменты статьи

Химиолучевое лечение на основе цисплатина при местно-распространенном ВПЧ-положительном раке головы и шеи имеет существенную долгосрочную токсичность.

Для борьбы с этим были предприняты значительные усилия по снижению уровня токсичности лечения, включая использование индукционной химиотерапии перед химиолучевой терапией и первичной операцией.

Не все усилия по деэскалации были успешными, и клиницисты должны осторожно подходить к деэскалации.

Инфицирование онкологически опасными подтипами ВПЧ способствует продолжающемуся всплеску ВПЧ-ассоциированного рака головы и шеи (HNC). Приблизительно 11 миллионов мужчин и 3,2 миллиона женщин в Соединенных Штатах имеют, и ожидается, что ВПЧ-положительный рак органов головы и шеи (РОГШ) станет еще более распространенным в ближайшие годы.¹;  ВПЧ-положительный РОГШ чаще всего является отдельной нозологией, которая локализуется в определенной анатомической зоне (например, ротоглотке) и поражает определенную пациентов: (т.е. в основном, но не исключительно, — у молодых мужчин европеоидной расы). Кроме этого, ВПЧ-положительный РОГШ значительно лучше отвечает на проводимое лечение, чем ВПЧ-отрицательный рак ², ³, ⁴. Учитывая молодой возраст, удовлетворительный соматический статус пациентов на момент постановки диагноза и ожидаемые высокие показатели выживаемости, попытки деэскалации лечения чрезвычайно важны.

Основным стимулом для изучения деэскалации режимов лечения является существенная долгосрочная токсичность химиолучевой терапии на основе цисплатина для местно-распространенного ВПЧ-положительного РОГШ. Это лечение может привести также к поздним токсическим эффектам, включая ксеростомию, мукозит, дисгевзию и дисфагию, которые значительно снижают качество жизни (QOL).⁵  Крупные исследования по изучению этого вопроса продемонстрировали, что тяжелая поздняя токсичность регистрируется примерно у 40% таких пациентов ⁶,⁷  В некоторых случаях побочные эффекты в нормальных тканях могут быть настолько серьезными, что становятся угрожающими для жизни, как в случае аспирации, связанной с дисфагией, и остеорадионекроза.

Существует несколько подходов к изменению текущих схем лечения, преследующих двойную цель — сохранение хороших показателей выживаемости пациентов и минимизация подобных долгосрочных токсических эффектов. Основные стратегии, которые в настоящее время исследуются для деэскалации режимов лечения ВПЧ-положительного РОГШ, как правило, направлены на:

• замену химиопрепарата используемого в конкурентном режиме
• снижение дозы облучения
• циторедукцию опухоли (с помощью системной терапии или хирургического вмешательства), позволяющую снизить дозу адъювантной лучевой терапии.

Замена препарата в конкурентном режиме

Одним из возможных способов деинтенсификации терапии пациентов с ВПЧ-положительными РОГШ является замена цисплатина альтернативным радиосенсибилизирующим агентом с улучшенным профилем токсичности. Цетуксимаб применяется в сочетании с лучевой терапией при РОГШ практически в течение двух десятилетий после публикации результатов рандомизированного исследвоания, в котором было доказано улучшение выживаемости пациентов при использовании лучевой терапии в сочетании с цетуксимабом с умеренным профилем токсичности в сравнении с лучевой терапии в монорежиме. ⁸  Эти данные, а также результаты исследований по добавлению цетуксимаба к платиносодержащей химиотерапии у пациентов высокого риска и замене цисплатина на цетуксимаб у больных группы низкого риска, привели к использованию цетуксимаба одновременно с лучевой терапией у пациентов с плохой переносимостью или противопоказаниям к цисплатину.⁹,¹⁰,¹¹. К сожалению, цетуксимаб не смог повысить эффективность стандартного режима химиолучевой терапии с цисплатином в лечении плоскоклеточного РОГШ, не ассоциированного с ВПЧ, и сопровождался увеличением частоты острых токсических реакций.

Аналогичным образом, в качестве стратегии деэскалации замена цисплатина цетуксимабом не увенчалась успехом. Два крупных рандомизированных исследования фазы III, сравнивающих лучевую терапию с использованием цетуксимаба и цисплатина, в которых участвовало около 1200 пациентов, продемонстрировали, что цетуксимаб явно уступает цисплатину в эффективности с онкологической точки зрения и не снижает токсичность лечения. Хотя использование цетуксимаба у пациентов, которые не переносят цисплатин, все еще остается открытым вопросом, в представленных выше двух клинических испытаниях был получен достаточно убедительный ответ о негативном опыте использования цетуксимаба с целью деэскалации режима лечения. Использование дополнительных агентов, таких как новые радиосенсибилизаторы или иммунотерапевтические средства, в качестве стратегии деэскалации остается актуальным.

Доза излучения

Высокий уровень полного и стойкого ответа на химиолучевую терапию при ВПЧ-положительном РОГШ привел к многочисленным попыткам определить, можно ли снизить дозы облучения (ниже стандартных доз, установленных для ВПЧ-отрицательного рака несколько десятилетий назад) без ущерба для онкологического исхода. Два недавних исследования фазы II предоставляют некоторые доказательства в пользу этого подхода. Основываясь на своей предыдущей работе с использованием неоадъювантной терапии, ¹² Чера (Chera) и его коллеги провели химиолучевую терапию с суммарной очаговой дозой в 60 Гр на фоне еженедельного введения цисплатина (30 мг / м2) около 120 пациентам с ВПЧ-положительными РОГШ.¹³

Следует отметить, что цисплатин был исключен из схемы лечения при опухолях малых размеров, отсутствии лимфаденопатии или наличии одного подозрительного в отношении метастатического поражения небольшого лимфатического узла с ипсилатеральной стороны.

Результаты качества жизни пациентов в этом исследовании оказались приемлемыми, при этом общее качество жизни вернулось к исходному уровню, хотя ксеростомия, по сообщениям пациентов, сохранялась. Первичной конечной точкой исследования была 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая составила 86%, что немного ниже заранее определенного порога в 87%.

Следует отметить, что критериями включения пациентов в исследование были «минимальный» анамнез курения (≤ 10 пачка/лет или ≤ 30 пачка/лет при отказе от курения в течение последних 5 лет). Следует отметить, что 81% пациентов имели анамнез ≤ 10 пачка/лет. Кроме того, из 25 пациентов (22%), получавших только лучевую терапию в монорежиме в дозе 60 Гр, у двух развился местный рецидив в первичном очаге.

Высокая частота полного и стойкого ответа на химиолучевую терапию при ВПЧ-ассоциированном РОГШ привела к повсеместным попыткам определить, можно ли снизить дозы облучения без ущерба для онкологического исхода.

В исследовании NRG-HN002 оценивали аналогичный подход к деэскалации дозы облучения, случайным образом распределив 306 пациентов с ВПЧ-положительным РОГШ в группу химиолучевого лечения в дозе 60 Гр (6 недель) на фоне ежеденедельного введения цисплатина или группу лучевой терапии в дозе 60 Гр в монорежиме (5 недель).¹⁴  В это исследование не включались пациенты с анамнезом курения более 10 пачка/лет, пациенты с местно-распространенными опухолями, пациенты с контралатеральной лимфаденопатией или пациенты с лимфатическими узлами > 6 см; следовательно, пациенты были отобраны с наиболее благоприятными характеристиками.

Исследование было сравнительным и II фазы, при этом его задачей было сравнить эффективность двух указанных схем лечения с целью решения вопроса о целесообразности проведения более крупного дальнейшего исследования. В качестве успешного исхода были установлены следующие критерии — 85% 2-летняя ВБП и показатель по шкале Дисфагии Андерсона (MDADI) через 1 год после завершения лечения, равный 60 баллам и выше. Хотя окончательные результаты этого исследования еще не опубликованы, предварительные результаты  (ВБП = 90,5%), так и индекс эффективности глотания (MDADI, 85,3) превысили заранее определенный порог в группе химиолучевой терапии. Однако в группе, получавшей только облучение, 2-летняя ВБП не была статистически значимо выше порогового порогового критерия (ВБП 87,6% против 85%; p = 0,23). Таким образом, только группа химиолучевой терапии может быть рассмотрена для дальнейшего изучения.

Несмотря на это, в обеих группах были получены превосходные результаты общей выживаемости; частота локорегионарных рецидивов в течение 2-лет и 2-летняя общая выживаемость равнялись 3,3% и 96,7% в группе химиолучевой терапии, и 9,5% и 97,3% в группе, получавшей только лучевую терапию. Кроме того, показатель MDADI в группе химиолучевой терапии составил 85,3, а в группе только лучевой терапии — 81,8. Это демонстрирует отличные результаты этого исследования в отношении борьбы с раком и токсичностью. Поэтому целесообразно продолжить изучение данного метода деэскалации доз лучевой терапии в исследовании NRG-HN005, в котором планируется рандомизировать пациентов с ВПЧ-положительным РОГШ в группу стандартного лечения с лучевой терапией в дозе 70 Гр (6 недель) на фоне высокодозного цисплатина, в группу лучевой терапии в дозе 60 Гр (6 недель) с высокой дозой цисплатина или группу лучевой терапии в дозе 60 Гр (5 недель) на фоне ниволумаба (NCT03952585).

Стратегии циторедукции

В многочисленных исследованиях предпринимались попытки изменить как дозу, так и объем лучевой терапии с помощью стратегий циторедукции, таких как индукционная химиотерапия или хирургическое вмешательство. Как правило, цель состоит в том, чтобы уменьшить размер или устранить грубое заболевание, потенциально позволяя уменьшить объем не пораженных раком тканей, получающих облучение, и/или снизить интенсивность терапии в целом.

Индукционная химиотерапия

Одним из подходов к деэскалации является использование индукционной химиотерапии перед химиолучевой терапией с двойной целью:

• циторедукция
• использование цитотоксической химиотерапии в качестве стратегии выбора для выявления тех пациентов, для которых общая доза облучения может быть снижена.

Этот подход изучается в нескольких клинических испытаниях фазы II, при этом пациенты с частичным или полным ответом получали более низкие дозы облучения, а лица, не отвечающие на лечение, получали полную дозу облучения.¹⁵,¹⁶  Пациентами, включенными в эти испытания, сообщалось о благоприятных профилях токсичности, при этом  ВБП была немного ниже ожидаемых 80%, возможно, из-за включения в исследование пациентов как с низким, так и с промежуточным риском.¹⁶  Кроме того, в попытке снизить дозу облучения, эти пациенты действительно получают значительное количество химиотерапии с некоторым элементом дополнительной токсичности. Относительные преимущества этого подхода в настоящее время оцениваются в последующих исследованиях.

Хирургическое лечение на первом этапе лечения

Появление трансоральной роботизированной хирургии (TORS) в сочетании с улучшенным пониманием долгосрочной токсичности химиолучевой терапии привело к активной инициации исследований по изучению хирургического подхода как потенциального метода деэскалации режимов лечения ВПЧ-положительного рака ОГШ. В нерандомизированном исследовании фазы II пациенты с ВПЧ-положительным раком ОГШ, подвергнутые хирургическому вмешательству, впоследствии получали адъювантное облучение в дозе от 30 до 36 Гр (в зависимости от патолого-анатомических критериев удаленных тканей) на фоне еженедельного введения доцетаксела. В данном исследовании частота токсических эффектов лечения была низкой и более приемлемой по сравнению с результатами, полученными при стандартной химиолучевой терапией. Кроме того, онкологические исходы в этом исследовании были сопоставимы с результатами различных режимов химиолучевой терапии на первом этапе, так 2-летняя ВБП составила 91,1%. Однако стоит отметить, что примерно у 80% пациентов распространенность первичной опухоли соответствовала критериям T1 или T2, при этом общая частота рецидивов у пациентов с выходом опухоли за капсулу лимфатического узла любой выраженности (получивших ЛТ в дозе 36 Гр), составляла, примерно, 21%.

В более крупном рандомизированном исследовании ECOG-ACRIN 3311 был проанализирован вариант персонализированного подхода к лечению HPV-положительного рака ОГШ, основанный на результатах патолого-анатомического исследования удаленных тканей.¹⁷ Пациентов из группы низкого риска (T1-2, N0-1, свободные от опухоли края резекции [≥ 3 мм], отсутствием экстранодального распространения [ENE] или периневральной инвазии [PNI] / лимфоваскулярной инвазии [LVI]) лечили только хирургическим методом, что составило около 10% от общей группы. Пациенты из группы высокого риска (один или несколько положительных краев резекции при любом критерии T или ENE> 1 мм или ≥ 5 пораженных лимфатических узлов), получали адъювантную химиолучевую терапию (66 Гр и цисплатин еженедельно). Пациенты с признаками промежуточного риска (любой из следующих: один или несколько близких [<3 мм] краев резекции, ≤ 1 мм ENE, ≥ N2a, PNI или LVI) получали только облучение с рандомизированными дозами в 50 Гр или 60 Гр. ВБП в группах низкого риска составляла от 94% до 96%, что соответствует целевому показателю 85% для группы пациентов среднего риска. Еще предстоит определить, может ли хирургическая резекция с адъювантной лучевой терапией в дозе 50 Гр вызвать повышенную токсичность по сравнению со стратегией, основанной на лучевой терапии без хирургического вмешательства.

На сегодняшний день единственным рандомизированным исследованием хирургического и нехирургического подходов к ВПЧ-положительному раку ОГШ является исследование ORATOR¹⁸. Шестьдесят восемь пациентов были рандомизированы для получения либо лучевой терапии (± химиотерапия), либо TORS с последующей адъювантной терапией с учетом риска. Онкологические исходы были схожими для обоих подходов, в то время как в группе консервативного лечения наблюдалась статистически (но не клинически) значимое улучшение функции глотания по сравнению с хирургическим подходом. Однако функциональные данные ORATOR несколько искажены высокой частотой использования химиотерапии в сочетании с ЛТ даже при начальных стадиях заболевания (68%). Эти аспекты более детально исследуются в ORATOR2 (NCT03210103).

Обсуждение

Подходы к деэскалации режимов лечения онкологических больных часто приводили к потере терапевтического равновесия и чрезмерному упрощению лечения сложной биологии рака — феномен, воспроизводимый на протяжении десятилетий и на разных этапах заболевания. Хотя известно, что ВПЧ — критическое изменение биологии опухоли и, следовательно, чувствительности к лечению, ВПЧ является лишь одним из множества модификаторов биологии пациента и опухоли; ответ на лечение не будет одинаковым для всех ВПЧ-положительных когорт рака ОГШ.

Это было ясно продемонстрировано в многочисленных ретроспективных и проспективных когортах, которые убедительно показали, что у заядлых курильщиков низкая выживаемость независимо от статуса ВПЧ.¹⁹

Поэтому критически важно осторожно интерпретировать данные клинических испытаний при лечении пациентов с ГНК, выходящих за рамки конкретных критерии, используемые для опубликованных исследований. Более того, клиницисты должны осторожно подходить к деэскалации при применении незрелых наборов данных к группам риска, таким как ветераны, у которых заболевание больше соответствует традиционным канцерогенным ОГШ.²⁰

Кроме того, токсичность лечения, применявшегося несколько десятилетий назад (методы трехмерного облучения и открытые операции в условиях некачественной поддерживающей терапии), может быть не такой, как у пациентов, получающих лечение сегодня. Несмотря на 40-процентную тяжелую позднюю лучевую токсичность, о которой сообщают испытания, проведенные в 1980-х и 1990-х годах 6, лечение в современную эпоху демонстрирует гораздо более низкие показатели долгосрочной токсичности даже при полной дозе лучевой терапии и химиотерапии. Сообщенные уровни токсичности составляют примерно 10% через 1 год в контрольной группе RTOG 1016,11, объединенные показатели использования зонда для кормления на постоянной основе в многоцентровом анализе составляют примерно 4%,²¹ и оценки остеорадионекроза из рандомизированного исследования с участием гипербарического кислорода составляют примерно 6%, что значительно ниже ожидаемого уровня от 18% до 19% ²².

Самая важная линия защиты от необоснованной экстраполяции и чрезмерного упрощения состоит в истинной мультидисциплинарной оценке и ведении пациентов, при которой пациенты оцениваются всеми членами команды (например, в медицинской онкологии, радиационной онкологии и хирургии головы и шеи) до начала лечения. расположение лечения. В этих случаях хирургические и нехирургические подходы могут быть тщательно обсуждены и обсуждены терапевтической бригадой в зависимости от конкретного пациента и с учетом нюансов самого заболевания. Точно так же пациенту можно непредвзято представить эквивалентные терапевтические варианты с критическим обсуждением ожидаемых результатов и токсичности.

Перевод: Алымов Ю.В., к.м.н., хирург-онколог

При написании статьи использованы материалы с сайта https://ascopost.com
При цитировании или перепечатке ссылка на источник обязательна.

Рекомендации

1. Sonawane K, Suk R, Chiao EY и др. Инфекция орального папилломавируса человека: различия в распространенности между полами и соответствие генитальной инфекции папилломавируса человека, NHANES, 2011–2014 гг. Ann Intern Med. 2017; 167: 714-724.
   
   
2. Махал Б.А., Каталано П.Дж., Хаддад Р.И. и др. Заболеваемость и демографическое бремя рака головы и шеи, связанного с ВПЧ, в США. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019; 28: 1660-1667.
   
   
3. Энг К.К., Харрис Дж., Уиллер Р. и др. Вирус папилломы человека и выживаемость больных раком ротоглотки. N Engl J Med. 2010; 363: 24-35.
   
   
4. Fakhry C, Westra WH, Li S и др. Повышение выживаемости пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи с положительным результатом на папилломавирус человека в проспективном клиническом исследовании. J Natl Cancer Inst. 2008; 100: 261-269.
   
   
5. WKW, Chan RJ, Chan DNS и др. Качество жизни выживших после рака головы и шеи через год после лечения — систематический обзор. Eur J Cancer. 2012; 48: 2391-2408.
   
   
6. Мачтай М., Моуган Дж., Тротти А. и др. Факторы, связанные с тяжелой поздней токсичностью после одновременного химиолучевого лечения местнораспространенного рака головы и шеи: анализ RTOG. J Clin Oncol.  2008; 26: 3582-3589.
   
   
7. Nguyen-Tan PF, Zhang Q, Ang KK и др. Рандомизированное испытание фазы III для тестирования ускоренного фракционирования по сравнению со стандартным в комбинации с одновременным цисплатином при карциномах головы и шеи в исследовании группы лучевой терапии онкологии 0129: долгосрочный отчет об эффективности и токсичности. J Clin Oncol.  2014; 32: 3858-3866.
   
   
8. Боннер Дж. А., Харари П. М., Гиралт Дж. и др. Лучевая терапия плюс цетуксимаб при плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med. 2006; 354: 567-578.
   
   
9. Энг К.К., Чжан К., Розенталь Д.И. и др. Рандомизированное испытание фазы III одновременного применения ускоренной радиации плюс цисплатин с цетуксимабом или без цетуксимаба для стадии III – IV карциномы головы и шеи: RTOG 0522. J Clin Oncol.  2014; 32: 2940-2950.
   
   
10. Механна Х., Робинсон М., Хартли А. и др.; Группа по исследованию ВПЧ De-ESCALaTE. Лучевая терапия плюс цисплатин или цетуксимаб при раке ротоглотки с низким риском инфицирования вирусом папилломы человека (De-ESCALaTE HPV): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Lancet. 2019; 393: 51-60.
    
    
11. Гиллисон М.Л., Тротти А.М., Харрис Дж. и др. Лучевая терапия в сочетании с цетуксимабом или цисплатином при раке ротоглотки с положительным вирусом папилломы человека (NRG Oncology RTOG 1016): рандомизированное многоцентровое исследование не меньшей эффективности. Lancet. 2019; 393: 40-50.
    
    
12. Чера Б.С., Амдур Р.Дж., Теппер Дж. и др. Испытание фазы 2 деинтенсивной химиолучевой терапии для плоскоклеточного рака ротоглотки, ассоциированного с высоким риском папилломавируса человека. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015; 93: 976-985.
    
    
13. Чера Б.С., Амдур Р.Дж., Грин Р. и др. Испытание фазы II деинтенсивной химиолучевой терапии плоскоклеточной карциномы ротовой полости, ассоциированной с вирусом папилломы человека. J Clin Oncol. 2019; 37: 2661-9.
    
    
14. Йом СС, Торрес-Сааведра П., Коделл Дж. Дж. и др. NRG-HN002: рандомизированное исследование фазы II для пациентов с p16-положительным, не связанным с курением, локорегионально распространенным раком ротоглотки. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019; 105: 684-685.
    
    
15. Chen AM, Felix C, Wang P-C и др. Лучевая терапия пониженными дозами плоскоклеточного рака ротоглотки, ассоциированного с вирусом папилломы человека: исследование фазы 2 в одной группе. Lancet Oncol. 2017; 18: 803-811.
    
    
16. Марур С., Ли С., Чмелак А.Дж. и др. E1308: Испытание фазы II индукционной химиотерапии с последующим введением сниженной дозы облучения и еженедельного приема цетуксимаба у пациентов с резектабельной плоскоклеточной карциномой ротовой полости, ассоциированной с ВПЧ. Исследовательская группа по изучению рака ECOG-ACRIN.
    J Clin Oncol. 2017; 35: 490-497.
    
    
17. Феррис Р.Л., Фламанд И., Вайнштейн Г.С. и др. Трансоральная роботизированная хирургическая резекция с последующей рандомизацией к низкой или стандартной дозе IMRT при резектабельном p16 + местнораспространенном раке ротоглотки: исследование группы исследования рака ECOG-ACRIN (E3311). J Clin Oncol. 2020; 38 (доп.; абстр. 6500).
    
    
18. Николс А.С., Терер Дж., Присман Э. и др. Лучевая терапия в сравнении с трансоральной роботизированной хирургией и расслоением шеи при плоскоклеточной карциноме ротоглотки (ORATOR): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Lancet Oncol. 2019; 20: 1349-1359.
    
    
19. Чен С.Ю., Масса С., Мазул А.Л. и др. Связь курения и исходов при ВПЧ-положительном раке ротоглотки: систематический обзор. Am J Otolaryngo. 2020; 41: 102592.
    
    
20. Sandulache VC, Hamblin J, Lai S и др. Плоскоклеточный рак ротоглотки у ветеранов: связь с традиционным воздействием канцерогенов и плохими клиническими исходами. Head Neck. 2015; 37: 1246-1253.
    
    
21. Сеттон Дж., Ли Нью-Йорк, Риаз Н. и др. Объединенный мульти-институциональный анализ зависимости от G-трубки у пациентов с раком ротоглотки, леченных с помощью окончательной IMRT. Cancer. 2015; 121: 294-301.
    
    
22. Шоу Р.Дж., Баттерворт С.Дж., Силкокс П. и др. HOPON (Гипербарический кислород для профилактики остеорадионекроза): рандомизированное контролируемое испытание гипербарического кислорода для предотвращения остеорадионекроза облученной нижней челюсти после дентоальвеолярной хирургии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 104: 530-539.